A Volga-delta termékeny területe évezredek óta ösztönözte az embert a letelepedésre. A település gyorsan fejlődött és előbb a Kazár Kaganátus, majd az Arany Horda fővárosa lett. A várost magát a 13. század elején említik először európai utazók Xacitarxan néven. Timur Lenk serege elfoglalta és porig égette. 1459-től 1556-ig az Asztraháni Kánság székhelye volt. A középkori város romjait a régészek a mai várostól 12 km-re találták meg. 1556-ban Rettegett Iván véres ostrom után elfoglalta a várost és a Volga fölötti dombon új erődítményt emeltetett. Asztrahán várát 1569-ben a török is megostromolta, de kudarcot vallott. Egy évi sikertelen ostrom után a szultán lemondott a város megszerzéséről, ezzel újra megnyílt az út a volgai orosz vízi kereskedelem előtt. A 17. században a város Oroszország keleti kapuja lett. Az alsóvárosban sok örmény és perzsa kereskedő telepedett le, ez színesítette és nemzetközivé tette a települést.

Asztrahánt 1670–71-ben tizenhét hónapig a kozákok tartották megszállva. A 18. század elején I. Péter orosz cár hajógyárat építtetett ide, és a város a perzsák elleni hadjárat kiindulóponja lett. 1705-ben a város fellázadt a cári uralom ellen, és Bulavin kozákjai szállták meg. Ezt megelőzően a kalmük kán serege eredménytelenül ostromolta a várat. 1711-ben kormányzói székhely lett. Hat évvel később az első közép-ázsiai orosz vállalkozás kiindulóbázisa volt. 1719-ben a perzsák kifosztották. 1702-ben, 1718-ban és 1767-ben tűzvész pusztította. II. Katalin cárnő fontos ipari központtá építette ki. 1830-ban a kolerajárvány a lakosság nagy részét kipusztította.